Un’altra importante attività di ricerca e follow-up è proseguita nel 2020, capitanata dal Prof. Giacomo P. Comi e grazie ai nostri assidui sostenitori. L’indagine ha interessato pazienti affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD), e di Becker (BMD), arruolati in sperimentazioni cliniche controllate presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Tale attività proseguirà nel 2021 e a tal fine vi chiediamo di continuare a sostenere con le vostre donazione il progetto che si occuperà di finanziare una posizione di medico neurologo dedicato alla finalità indicata. Sul nostro sito troverete tutte le info utili per le vostre donazione.
Spett. Associazione gli Amici di Emanuele Fondo DMD Onlus,
grazie al Vostro supporto è proseguita nel 2020 l’attività di ricerca e follow-up clinico nei pazienti affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD), e di Becker (BMD), arruolati in sperimentazioni cliniche controllate presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano. Tale attività proseguirà nel 2021 e a tal fine vi chiediamo di continuare a finanziare una posizione di medico neurologo dedicato alla finalità indicata.
La relazione 2020 non sarebbe completa senza un ragguaglio sull’impatto da noi riscontrato della pandemia COVID-19 sulla comunità di pazienti affetti da malattie neuromuscolari.
Impatto della pandemia da COVID 19-sui pazienti neuromuscolari
Nel periodo 3-14 giugno 2020 abbiamo condotto un survey sull’impatto della pandemia da COVID-19 nei i pazienti affetti da malattie neuromuscolari seguiti presso l’ambulatorio del Centro Dino Ferrari, Ospedale Maggiore Policlinico; il survey ha coinvolto 300 pazienti visitati nel periodo gennaio-giugno 2019, ottenendo 205 risposte, con un tasso di risposta del 68%. Tutti i pazienti erano affetti da una di queste categorie di malattia neuromuscolare: distrofia muscolare, miopatia congenita, miopatia infiammatoria, miastenia gravis, malattia del motoneurone, neuropatie infiammatorie croniche. 3 pazienti su 205 erano deceduti a causa dell’infezione da COVID-19. Le comorbidità più rappresentate in questa coorte di pazienti includevano ipertensione (n = 81; 39,5%), obesità / dislipidemia (n = 65; 31,7%) e diabete (n = 28; 13,6%). Per quanto riguarda il supporto respiratorio, 18 pazienti (8,8%) hanno ricevuto assistenza e 2 di loro (1%) hanno subito una tracheotomia. 66 pazienti (32,4%) avevano un certo grado di limitazione della deambulazione e 11 di loro (5,4%) erano costretti a letto. 90 pazienti (43,9%) erano in terapia di mantenimento con corticosteroidi (n = 56; 27,9%) o farmaci immunosoppressori (n = 34; 16,9%), inclusi 26 (12,7%) e 22 (10,7%) pazienti con miosite, 22 (10,7%) e 9 (4,4%) pazienti con disturbi della giunzione neuromuscolare (NMJD) e 4 (2%) e 2 (1%) pazienti con neuropatie immuno-mediate, rispettivamente.
Progressione della malattia percepita e qualità della vita prima e durante la pandemia
La maggior parte dei pazienti (n = 146, 71,2%) non ha manifestato alcun cambiamento in relazione al loro NMD durante la pandemia COVID-19. 53 pazienti (25,9%) hanno riportato un peggioramento soggettivo della malattia, mentre solo 6 su 205 (2,9%) hanno sperimentato un miglioramento soggettivo del decorso della malattia. Tra i pazienti che hanno manifestato un peggioramento dello stato di malattia, i pazienti affetti da disturbi del motoneurone (MND) (15 su 30 pazienti, 50%) e neuropatie immuno-mediate (5 su 9 pazienti, 55,5%) erano i più rappresentati. Ai pazienti è stato chiesto di valutare il loro stato di salute soggettivo su una scala da 1 a 5 (1 molto scarso; 5 molto buono) in relazione a tre punti temporali (febbraio 2019, febbraio 2020 e maggio 2020) (Figura 1). Nel complesso, la tendenza ha mostrato un peggioramento soggettivo più consistente per i pazienti con MND e neuropatie immuno-mediate. Confrontando febbraio 2020 (primi casi di SARS-CoV-2 in Italia) e maggio 2020, ogni sottogruppo ha riportato un peggioramento percepito del disturbo neuromuscolare. Considerando la QoL, abbiamo valutato sei elementi (sonno, umore, dolore, appetito, soddisfazione lavorativa e relazioni sociali) su una scala di tipo Likert a 5 punti, riferita al periodo pre-pandemico e pandemico. Utilizzando il test di Wilcoxon per campioni accoppiati, abbiamo trovato una differenza statisticamente significativa tra i punteggi individuali del periodo pre-pandemico e pandemico per ogni elemento (sonno: p = 0,0037; appetito: p <0,0001; dolore: p = 0,0417; umore: p <0,0001 ; occupazione: p <0.0001; relazioni sociali: p <0.0001).Nel complesso, le frequenze relative delle risposte suggeriscono un peggioramento (ad es. Diminuzione dell’appetito, riduzione della soddisfazione sul lavoro) in ogni elemento. In particolare, l’umore e le relazioni sociali sono stati i più colpiti.
Assistenza stazionaria, servizi accessori e fisioterapia
Come noto, l’epidemia di COVID-19 ha profondamente interessato le attività ospedaliere e i servizi accessori, favorendo gli approcci a distanza. Le visite cliniche ospedaliere sono state posticipate in 117 casi (57,1%), mentre le visite di telemedicina sono state programmate solo nel 4,4% casi. Coerentemente, 104 pazienti (50,7%) non hanno potuto sottoporsi ai test diagnostici programmati a causa dell’emergenza COVID-19. 87 pazienti su 205 (42,4%) eseguivano regolarmente fisioterapia prima dell’inizio dell’epidemia di COVID-19. 66 di loro (75,9%) hanno subito una sospensione o una riduzione della frequenza delle sedute di fisioterapia nel periodo compreso tra febbraio e maggio. Da notare, 22 pazienti su 66 (33,3%) hanno riportato un peggioramento soggettivo della NMD sottostante.
Pazienti con sintomi ascrivibili a infezione sospetta o definitiva da COVID-19
Complessivamente, 79 (38,5%) pazienti hanno riportato almeno un sintomo tra febbraio e la fine di maggio potenzialmente suggestivo di infezione da COVID-19. Sorprendentemente, solo 8 (10%) di loro hanno ricevuto un tampone nasofaringeo, che ha dato un risultato positivo in 7 pazienti. 3 pazienti su 7 sono stati ospedalizzati a causa di polmonite, hanno mostrato segni di insufficienza respiratoria ipossiemica secondaria a SARS-CoV-2 e hanno ricevuto supporto respiratorio. Tutti i pazienti ospedalizzati sono deceduti a causa di insufficienza respiratoria. Due pazienti hanno riportato un peggioramento dei sintomi neuromuscolari a seguito della guarigione dall’infezione, lamentando rispettivamente un aumento della fatica e una maggiore debolezza distale.
EPYDYS: Valutazione di efficacia di Givinostat, un inibitore delle istone deacetilasi nella Distrofia Muscolare di Duchenne
Lo studio sperimentale internazionale a cui partecipiamo che valuta l’attività della molecola Givinostat in bambini affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne è denominato Epydys. Questo studio ha raggiunto nell’agosto 2020 l’obiettivo di randomizzare 110 soggetti DMD nel gruppo in target, portando ad un totale di 171 soggetti randomizzati. Si tratta di una sperimentazione clinica di enorme impegno, che ha dovuto affrontare ostacoli connessi all’epidemia da COVID-19. Nel corso del prossimo anno proseguirà lo studio e contiamo di avere i risultati per la fine del prossimo anno. Lo studio ha già superato un criterio di valutazione ad una analisi ad interim. Oltre ad essere uno studio su un farmaco innovativo, è anche il primo studio clinico farmacologico, nella Distrofia Muscolare di Duchenne , che utilizza la Risonanza magnetica Muscolare come misura di outcome.
Studio sperimentale relativo alla valutazione di efficacia di Givinostat, un inibitore delle istone deacetilasi nella Distrofia Muscolare di Becker
La BMD, la forma allelica più comune di distrofinopatia, si verifica con un’incidenza di circa 1 su 12.000. La BMD è caratterizzata da un’età più avanzata di insorgenza, una progressione clinica più lenta, un ampio spettro di variabilità fenotipica e una sopravvivenza molto più lunga rispetto ai pazienti con DMD. La sua gravità varia notevolmente tra i pazienti e le caratteristiche cliniche sono molto variabili, da una condizione asintomatica o minimamente sintomatica anche in età avanzata, alla morte precoce per insufficienza cardiaca (Bushby et al., 1991 e 2010, Comi 1994). Nel corso del 2020 è stato completato l’arruolamento di 48 pazienti (di età compresa tra 18 e 65 anni).
La diagnosi genetica comprendeva sia delezioni / duplicazioni dell’esone in-frame sia mutazioni missenso nel gene della distrofina. Tutti i pazienti erano ancora deambulanti e con un’attività cardiaca stabile. I pazienti sono stati regolarmente monitorati e valutati. Tutti i pazienti con BMD sono stati sottoposti a biopsia del muscolo scheletrico del bicipite brachiale. Per confrontare i dati morfometrici sono state utilizzate come controlli quindici biopsie muscolari del bicipite brachiale precedentemente eseguite per ragioni cliniche in soggetti maschi di pari età ritenuti privi di disturbi muscolari.
Oltre alla biopsia muscolare, le altre misure che concorreranno all’analisi dei risultati nel corso del 2021 saranno: Il test di camminata di 6 minuti (6MWT) (McDonald CM et al., 2010), il test di corsa / camminata a tempo di 10 m, il tempo per alzarsi da una posizione supina (tempo di Gower) e le scale di misurazione della funzione motoria (MFM- 32, Berard C et al., 2005).
Terapia genica con vettore virale adeno-associato (AAV) in bambini affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne
Il nostro centro è stato selezionato per partecipare a uno studio di terapia genica condotto da Sarepta Therapeutics con vettore virale adeno-associato (AAV) codificanti per microdistrofina in pazienti pediatrici affetti da DMD. Prevediamo di includere nello studio pazienti DMD di età compresa tra i 4-7 anni deambulanti e una seconda coorte di pazienti non deambulanti in età pediatrica. Lo studio di fase 3 intende valutare l’efficacia del trasferimento genico della microdistrofina in termini di produzione della proteina e miglioramento funzionale. Nel corso del 2020 abbiamo completato le procedure di accreditamento per la terapia genica fase 1-3 e prevediamo di poter arruolare i primi pazienti nel corso del 2021.
Terapia genica con vettore virale adeno-associato (AAV) in pazienti affetti da Distrofia Muscolare dei Cingoli da deficit di beta-sarcoglicano
Nel 2021, accanto al trial di fase III di terapia genica AAV mediata nella DMD, prevediamo di iniziare uno studio clinico analogo di terapia genica per le sarcoglicanopatie, distrofie muscolari, spesso gravi simili alla DMD e dovute alla destabilizzazione del complesso di Glicoproteine Associate alla Distrofina sulla membrana del muscolo scheletrico. Sempre per questo gruppo di patologie è in corso la costruzione di un registro nazionale che sarà la base di ulteriori studi epidemiologici e di storia naturale.
E’ necessario supportare l’equipe dell’UOC Neurologia diretta dal Prof. Nereo Bresolin che collabora strettamente e in modo integrato con l’UOSD di Malattie Neuromuscolari e Rare diretta dal Prof. Giacomo Comi per garantire il personale specialistico neurologico esperto della diagnosi e della terapia delle malattie neuromuscolari necessario a valutare e gestire clinicamente i pazienti affetti da DMD, a raccogliere in modo strutturato i loro dati storia personale, socio-demografici, clinici e strumentali; il professionista si occuperà inoltre di eseguire le visite neurologiche e le valutazioni multidimensionali neuromuscolari mediante l’utilizzo di scale validate. Inoltre parteciperà in qualità di sub-investigator a trial clinici di pazienti DMD/BMD. Come comunicato in precedenza, l’importo per questo tipologia di collaborazione ammonta a € 45.000 per la durata di 12 mesi. Siamo perfettamente consapevoli della importante riduzione delle possibilità di azione che ha colpito anche le Associazioni nel corso della pandemia. In tal senso, Vi invitiamo a non ritenervi vincolati al raggiungimento di una contribuzione di tale portata: data l’eccezionalità della situazione, pensiamo che sia perfettamente legittimo cumulare diversi contributi per consentire lo svolgimento di un’attività che riteniamo essenziale.
Prof. Giacomo P. Comi